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乙肝全球创新药靶标,传统分子生物的演变,新标志物HB

发布日期:2020-06-13 02:37   来源:未知   阅读:

从乙肝感染路径看药物研发科研攻关难点,虽然,在治愈乙肝药物尚未研发之前,乙肝疫苗早已经上市能够有效避免感染乙肝病毒。乙肝治疗难点主要在于病毒自身复杂的生命周期,简单的讲,乙肝病毒每个生命周期都可以作为新药靶点进行开发。

乙肝全球创新药靶标,传统分子生物的演变,新标志物HBVRNA

乙肝疫苗,伴随着它的普及率提升,我国乙肝儿童感染率也呈现显著的下降。与此同时,不得不回避这样一个现实问题,慢性乙肝携带者基数多,这部分群体当中有一部分可能发展成为致死率较高的肝细胞癌。乙肝病毒主要通过血液进行传播,血液可以将病毒传递至肝脏,导致肝细胞受到病毒持续感染。乙肝病毒主要以肝细胞核作为宿主,所以,肝细胞核内有一套乙肝病毒复制模板cccDNA。

cccDNA,全称是共价闭合环状DNA,它是慢性乙肝患者体内源源不绝的高病毒载量起源。所以,在国内外建立模型通过使用前沿抗病毒药物联合使用之后,有部分慢性乙肝患者已经实现乙肝表面抗原、e抗原等标志物的阴转,但是,病毒复制模板cccDNA依旧可以潜伏在肝细胞核内。药物化学方向,小番健康长期普及的都是小分子药物,因为传统分子生物法难以检测到肝细胞内低水平的cccDNA,对cccDNA起效药物必须使用小分子药物。

没有很好的检测手段,造成无法精准定位肝细胞核内的cccDNA,难定位是乙肝治疗的难点之一。抗病毒药物联用经常被医药学界提及,比如核苷类药物与干扰素不同靶点的乙肝抗病毒药物联用方案,可以提高乙肝治疗效果。核苷类药物的乙肝药品市场占有率很高,它是目前被证明对抑制体内乙肝病毒有效的抗病毒药,但是,缺陷是必须长期口服,过去的拉米夫定就有偏高的耐药率。

当然,核苷类药物在抑制病毒载量是效果明显的,只是短期停药比较容易发生病毒学的反跳。长效干扰素相比核苷类药物,对人的不良反应更多,从价格角度也不利于长期使用,在抑制乙肝DNA疗效也不甚理想。虽然,这两种抗病毒药物可以有效控制乙肝进展,但是,其中也有一部分乙肝患者,尤其是已经是肝硬化患者仍然能够进展到肝癌阶段。目前,医学界认为根本内因还是cccDNA,否则难道彻底治愈慢性乙肝。

乙肝全球创新药靶标有几个重要发现,包括RNA干扰药物、乙肝病毒抑制剂、表面抗原抑制剂、衣壳抑制剂、靶向先天免疫药物、反义分子以及治疗性乙肝疫苗等,还有比如皮下注射单克隆抗体。它们都是针对乙肝病毒不同的复杂生命周期的有效在研新药全新靶点,从病毒感染的每一个步骤都可能作为新药的靶点,其中,就有我们熟知的美国吉利德科学的口服激动剂GS9688,葛兰素史克的GSK33389404、GSK3228836(反义分子靶点),国内也有多个在研乙肝新药正在进行临床试验。

小番健康结语:2020年后,乙肝全球创新药进度还是比较快的,过去对乙肝病毒生命周期基本没有任何有效药物,而现在对病毒复制模板cccDNA已经有了更深入认识,部分在研新药也是针对cccDNA正在进行临床试验。所以,未来清除cccDNA还是有可能的。目前,已知乙肝病毒标志物如HBV-DNA、e抗原、表面抗原等,最新进展情况是,已经可以发现HBcrAg、cccDNA、抗-HBc、HBVRNA、HBV pgRNA等。